Nghiên cứu tập trung tối ưu hóa quá trình trích ly polyphenol tổng từ lá diếp cá (Houttuynia cordata Thunb.) và đánh giá hoạt tính kháng oxy hóa của cao chiết thu được. Các thông số ảnh hưởng đến hiệu quả trích ly được khảo sát và tối ưu bằng phương pháp bề mặt đáp ứng (Response Surface Methodology, RSM) kết hợp với thiết kế Box-Behnken. Điều kiện trích ly tối ưu được xác định là ethanol 89,66%, tỷ lệ dung môi/nguyên liệu 53,50 mL/g, nhiệt độ 54,62ºC và thời gian 4,39 giờ. Hàm lượng polyphenol tổng (TPC) dự đoán đạt 119,807 mg GAE/g cao chiết, trong khi giá trị thực nghiệm đạt 118,373 ± 0,250 mg GAE/g cao chiết. Cao chiết tối ưu có hoạt tính kháng oxy hóa với giá trị IC₅₀ theo phương pháp DPPH và ABTS^•+lần lượt là 113,73 ± 0,37 và 21,39 ± 0,11 µg/mL. Kết quả khẳng định độ tin cậy của mô hình tối ưu và tiềm năng ứng dụng trong khai thác polyphenol từ lá diếp cá.